Nguyễn Ánh sinh vào ngày 15 tháng 1 năm Nhâm Ngọ (tức ngày 8 tháng 2 năm 1762), là con trai thứ ba của vương tử Nguyễn Phúc Luân và Nguyễn Thị Hoàn.[10] Khi còn nhỏ Nguyễn Ánh còn có tên khác là Nguyễn Phúc Chủng (阮福種) và Noãn (暖).[10][11].

Nguyễn Ánh sinh ra vào thời kỳ nước Đại Việt bị chia làm hai, lấy ranh giới ở sông Gianh (Quảng Bình): từ sông Gianh ra Bắc là Đàng Ngoài có nhà nước của vua Lê – chúa Trịnh; lãnh thổ từ sông Gianh vào Nam là Đàng Trong, nằm dưới sự cai trị của chúa Nguyễn. Chúa Nguyễn tự đặt chính sách kinh tế, quân sự, tài khóa riêng cho Đàng Trong, dù trên danh nghĩa các chúa Nguyễn vẫn là quan của nhà Lê, hàng năm nộp cống và dùng niên hiệu của vua Lê. Ông nội Nguyễn Ánh là Vũ vương Nguyễn Phúc Khoát, chúa thứ 8 của họ Nguyễn. Vũ vương mất năm 1765; trước đó thế tử Nguyễn Phúc Hiệu đã chết, con thế tử là Nguyễn Phúc Dương còn nhỏ, nên Vũ vương có di chiếu truyền ngôi cho Phúc Luân.[12] Nhưng quan phụ chính Trương Phúc Loan chuyên quyền, bèn sửa di chiếu lập con thứ 12 của Vũ vương là Phúc Thuần làm chúa. Phúc Luân bị bắt giam và chết trong ngục; năm đó Nguyễn Ánh mới 4 tuổi.[10][11]

Khi Nguyễn Ánh được 9 tuổi (1771), 3 anh em Nguyễn Nhạc, Nguyễn Huệ, Nguyễn Lữ dấy binh ở Tây Sơn chống chúa Nguyễn. Năm ông 13 tuổi (1775), chúa Nguyễn bị quân Lê – Trịnh do Hoàng Ngũ Phúc chỉ huy và quân Tây Sơn đánh kẹp từ hai mặt. Nguyễn Ánh và 4 anh em trong nhà đi theo Nguyễn Phúc Thuần chạy vào Quảng Nam rồi vượt biển vào khu vực Gia Định (vùng miền Nam Việt Nam ngày nay).[10][11][13]

Tháng 2 năm 1776, Nguyễn Ánh dù còn nhỏ tuổi vẫn được cho giữ chức Chưởng sứ coi binh Tả Dực, và cho dự họp bàn việc quân.[13]

Cùng tháng, Nguyễn Lữ lãnh binh Tây Sơn đánh Gia Định. Chúa Nguyễn rút về Bà Rịa, Trấn Biên ra lệnh Cần Vương. Nguyễn Lữ lãnh binh Tây Sơn cướp bóc Gia Định rồi quay về Quy Nhơn.

Trong thời gian ở Gia Định, nội bộ quân chúa Nguyễn xảy ra tranh chấp giữa phe ủng hộ Nguyễn Phúc Thuần của Đỗ Thanh Nhơn và phe ủng hộ Nguyễn Phúc Dương của Lý Tài, còn Nguyễn Ánh trú tại Ba Giồng (Tam Phụ)[14] với quân Đông Sơn.[15]

Tháng 10, Vua Cao Miên là Nặc Ông Vinh nhân thấy chúa Nguyễn nguy khốn, không chịu triều cống. Chúa sai Chưởng cơ Trương Phước Thận, Phó Tiết chế Nguyễn Cửu Tuấn theo giúp Nguyễn Ánh thảo phạt.

Đầu năm 1777, Nguyễn Huệ tiến đánh Sài Gòn. Giữa năm 1777, Thái thượng vương Nguyễn Phúc Thuần, Tân Chính vương Nguyễn Phúc Dương cùng vài người anh em ruột của Nguyễn Ánh và nhiều người khác trong gia tộc chúa Nguyễn bị Nguyễn Huệ bắt giết hết. Về phần Nguyễn Ánh thời gian này đang đi cùng với Nguyễn Phúc Dương cũng xém bị bắt giết, may được một đứa trẻ con nhà kép hát che giấu nên trốn thoát.[16][17]

Tiếp đến, Nguyễn Ánh được một linh mục Công giáo tên là Phaolô Hồ Văn Nghị và một thầy giảng tên Toán che chở tại khu vực Rạch Giá rồi sau đó lén giúp ông thoát sang Hà Tiên. Tại đây, Nguyễn Ánh ban đầu đến trú tại nhà của Giám mục thuộc Hội Thừa sai Ba Lê là Bá Đa Lộc (Pigneau de Behaine), rồi trốn vào rừng để ẩn nấp quân Tây Sơn truy kích.[16] Nhận được tin báo từ Phaolô Hồ Văn Nghị, Bá Đa Lộc đang tránh Tây Sơn ở Cao Miên bèn trở về, mang theo một người Pháp tên Gioang (Jean) đến gặp và theo giúp Nguyễn Ánh.[16][18][19][20][21] Sau đó, Bá Đa Lộc giúp Nguyễn Ánh trốn sang đảo Poulo Panjang (đảo Thổ Châu) sau khi quân lùng bắt của Tây Sơn rút đi.[16][17]